메벤다졸(Mebendazole, MBZ)은 벤지미다졸(Benzimidazole) 계열의 광범위 작용형 기생충 치료제(구충제)다. 선충, 촌충, 회충 등 많은 기생충에 널리 작용한다. Vermox(베목스, 버목스)와 Ovex의 상품명으로 구미에서 널리 사용되어 온 약이다. 국내(일본)에서도 인가되어 있음은 물론이다.(한국에서는 수출용으로 생산은 하지만 유통은 되지 않는다.)

2. 메벤다졸 복용량

1정 100mg으로 기생충의 치료에는 1일 100~200mg을 며칠간 복용한다. 포충증에는 장기간 투여한다. WHO 가이드라인은 단포충증(cystic echinococcosis, CE)은 40-50mg/kg/day를 적어도 3~6개월 복용하고 다포충증(alveolar echinococcosis, AE)에는 40-50mg/kg/day를 2년 이상 복용한다. 10년 이상 복용한 증례보고도 있다. 그만큼 안전성이 매우 높은 약물이라는 것이다.

3. 메벤다졸 부작용

독성이 매우 낮고 부작용이 적은 약물이다. 기생충 치료의 경우 대량의 기생충이 제거될 때 복통이나 설사를 일으킬 수 있는 정도이고 약물 자체의 독성은 거의 없다고 보고되고 있다. 그러나 드물게 알레르기 반응으로 발진이나 두드러기가 나오는 경우도 있다고 한다. 임신 중에는 복용할 수 없다. 2세 이하의 소아도 데이터가 없기 때문에 권장하지 않는다.

4. 메벤다졸 약물 동태

소화관에서의 흡수율은 20% 정도로 복용 후 2~4 시간 후 혈중 농도는 정상이다. 지방이 많은 식사와 함께 복용하면 흡수율이 높아진다. 10mg/kg 복용시 최고 농도의 평균은 137.4ng/ml(0.47μM)이라는 보고가 있다.

시메티딘이 메벤다졸의 약물대사 효소에 의한 분해를 억제하고 혈중 농도를 1.5배 정도 높인다는 보고가 있다. 시메티딘 자체에 항종양 효과가 있으므로 병용하는 것이 유익하다는 는 것이다.(시메티딘은 히스타민 수용체 길항작용에 의해 위산 분비를 억제하는 약물로 암의 전이와 재발을 예방하는 효과가 임상시험 등에서 나타났다)

5. 항암작용에 대한 메벤다졸 기초연구(배양세포 및 동물실험)

2002년 Mukhopadhyay의 연구그룹(인도)이 배양 폐암세포를 사용한 실험에서 메벤다졸이 용량 및 시간 의존성으로 세포 사멸을 유도한다는 사실을 처음 보고한 바 있다. 50% 저해농도(IC50)는 0.16μM이다. 암 세포는 G2/M期에서 세포주기를 정지하고 세포 사멸을 일으키게 되는데, 정상의 인간 혈관 내피세포와 정상의 섬유아세포에 대해서는 1μM의 농도에서도 세포독성 작용은 나타나지 않았다.?

그 후, 메벤다졸의 암세포 증식 억제효과는 유방암, 난소암, 대장암, 골육종 등에서도 확인되어 IC50은 0.1에서 0.8μM이었다.

폐암 세포를 누드 쥐에 이식한 실험계에서 종양의 직경이 3mm 정도 성장한 다음, 메벤다졸 1mg을 격일로 투여하는 실험 모델에서 용량 의존적으로 암세포의 증식 억제 작용이 인정되었다. 기타 쥐 실험에서는 비슷한 항종양효과가 확인되고 있다. 쥐의 꼬리정맥에서 A549 세포를 주입하여 폐 전이를 형성한 실험 모델에서 대조군은 암세포를 주입하고 21일 이후 약 300개의 폐 전이가 확인되었지만 메벤다졸 1mg을 격일로 투여한 쥐들에서는 폐 전이의 수가 80% 감소된 것으로 확인되었다. 이 실험계에서 파클리탁셀은 항종양효과를 보이지 않았다. 또한 이 동물실험에서 부작용은 전혀 나타나지 않았다고 한다.

체표면적으로 환산하면 20g의 마우스 1일 1mg투여는 체중 70kg의 인간에서는 1일 500mg에 해당한다. 표준 대사량은 체중의 3/4승(정확하게는 0.751승)에 비례한다는 법칙이 있으며, 일반적으로 마우스의 체중 당 에너지 소비량이나 약물의 대사 속도는 인간의 약 7배로 알려져 있다. 마우스의 경우 1mg/20g는 50mg/kg, 인간에서 7mg/kg에 해당하며 70kg이면 490mg이 된다는 계산으로 보더라도 암 치료시 성인 1일 500mg 정도가 타당한 용량이라 할 수 있다.

항암제 내성 흑색종(악성 흑색종) 세포를 사용하여 기존의 의약품을 중심으로 약 2000종류의 화합물을 스크리닝한 연구에서는 10종류의 물질이 정상 멜라닌에 영향을 주지 않고 악성 흑색종 세포의 증식을 억제하였고 이 중 4 종류가 벤즈이미다졸(benzimidazoles)계 물질이었다. 그 4개는 메벤다졸(mebendazole), 알벤다졸(albendazole), 펜벤다졸(fenbendazole), 옥시벤다졸(oxybendazole)이었고 그 가운데 메벤다졸이 가장 항암효과가 높았던 것으로 보고된 바 있다.

메벤다졸은 2종류의 항암제 내성의 악성 흑색종 세포주에 대해 용량 의존적으로 증식을 억제하는 작용을 나타냈고 IC50은 평균 0.32μM이었다. 한편, 비종양성 멜라닌 세포주에 대한 IC50은 1.9μM이었다.

인간 악성 흑색종 세포를 누드 쥐(면역 결핍 쥐)에 이식한 실험모델에서 메벤다졸을 1mg과 2mg을 격일로 투여하면 종양의 증식은 컨트롤(메벤다졸 비투여)한 경우에 비해 1mg의 경우 83%, 2mg은 77%의 증식 억제가 인정되었다. 이것은 100mg/kg의 temozolomide(항암제, 상품명 : 테모달)를 복강에 5일 연속 투여한 것과 효과가 비슷했다. Temozolomide는 악성 흑색종의 치료에 표준으로 사용되는 항암제로 이 연구에서는 양성 대조군으로 사용하고 있다. 이는 악성 흑색종에 대한 메벤다졸의 항종양효과는 고용량의 Temozolomide 투여에 필적하는 것으로, 게다가 부작용이 거의 없다는 특징을 나타냈다(Mol Cancer Res. 6 (8) : 1308-1315, 2008).

이 실험에서 사용된 악성 흑색종의 2개의 세포주는 테모조로미드와 시스플라틴에 내성으로, 하나(M-14)는 변이형 p53을 가지고, 다른 하나(SK-Mel-19)는 정상형의 p53을 가진 세포이다. 따라서 이 두 세포주에 대해 항종양효과를 나타낸 것은 메벤다졸이 항암제 내성으로 암 억제 유전자 p53의 변이 유무에 관계없이 항종양효과를 나타내는 것을 의미한다.

또한 이 논문은 메벤다졸이 Bcl-2 단백질을 인산화하여 암세포의 사멸을 유도하는 메커니즘을 보고하고 있다. Bcl-2의 발현양이나 활성을 억제하는 치료법과의 병용에 의해 메벤다졸의 항종양효과를 높일 가능성이 시사해 주는 것이다.

다형성 신경교종(glioblastoma multiforme)에 대한 메벤다졸의 효과는 2011년에 우연히 발견되었다. 그리오브라스토마를 이식한 쥐를 이용한 연구에서 쥐의 교충의 번식을 저해할 목적으로 펜벤다졸(Fenbendazole)을 투여한 쥐에서 이식한 종양이 증식하지 않은 것으로 확인되었다. 펜벤다졸은 동물에 사용되는 벤즈이미다졸 계열의 구충제의 일종이다.

더욱 연구를 진행하여, 벤즈이미다졸계 약물 중 메벤다졸이 가장 강력하게 그리오브라스토마의 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 배양세포 실험에서는 쥐의 신경교종 세포주 GL261에 대한 메벤다졸의 50% 증식억제 농도(IC50)는 0.24μM, 인간의 그리오브라스토마 세포주(060919)에 대한 IC50은 0.1μM이었다. 그리오브라스토마 세포를 쥐에 이식하는 동물실험에서 메벤다졸의 경구 투여(50mg/kg)가 현저하게 생존기간을 연장시킨(63% 정도) 것으로 나타났다(Neuro oncol 13 (9) : 974-982. 2011년).

대장암에 효과적인 항암물질의 탐색에서도 메벤다졸이 후보 물질로 확인되었다. 이 연구에서는 1600종류의 기존 의약품을 2종류의 대장암 세포주(HCT116과 RKO)를 사용하여 그 항암 작용이 고려되어 64종류의 물질이 후보로 올랐다. 그 안에 벤지미다졸(benzimidazoles)계 약물 알벤다졸(albendazole), 메벤다졸(mebendazole), 옥시벤다졸(oxybendazole) 펜벤다졸(fenbendazole)이 들어있고 특히 메벤다졸과 알벤다졸의 항종양효과가 검토되었다. 이 두 가지가 선택된 이유는 이미 의약품으로 승인된 지 오래 되어 임상시험에 바로 투입할 수 있기 때문이었다고 한다.

백혈병, 대장암, 뇌종양, 악성 흑색종에 현저한 항종양 활성을 나타냈다.

대장암 세포주에 대해서는 80%의 세포주에 대해 메벤다졸이 항종양효과를 나타냈다. 5종류의 대장암 세포주(HCT 116, RKO, HT29, HT-8 and SW626)를 이용한 연구에서 IC50은 어느 대장암 세포에서도 5μM 이하였고, 정상세포에 대해서는 세포 독성이 확인되지 않았다.

항암제 내성 유방암 세포주(SKBr-3)를 이용한 연구에서는 벤즈이미다졸계 약물이 증식을 억제하는 효과를 나타냈다. 메벤다졸이 가장 강한 항종양효과를 보였고, 0.5μM 농도에서 유방암 세포의 생존율을 63.1% 감소시켰다.(J Clin Exp oncol 02 (02) DOI : 10.4172 / 2324-9110.1000109)

개 골육종 세포를 이용한 연구에서도 메벤다졸은 임상적으로 도달할 수 있는 농도에서 골육종 세포의 세포주기를 정지시켜 세포사멸을 유도했다.

6. 메벤다졸에 대한 인간의 항종양 효과 연구

메벤다졸의 인간에서의 항종양 효과에 관한 임상시험의 결과는 현시점에서는 아직 제공되고 있지 않지만 두개 사례의 보고가 있다.

① 전이된 부신피질암이 장기간 억제된 증례가 2011년에 보고되었다.

부신피질암은 드문 악성 종양으로 절제할 수 없는 경우에는 효과적인 치료법이 거의 없다고 한다. 이 증례에서는 여러 항암제 치료를 받았지만 효과가 인정되지 않고 진행되었다. 다른 치료법이 없는 단계가 되어, 환자는 Pubmed 문헌 검색에서 부신피질암에 메벤다졸이 항종양효과를 나타낸다는 전임상 연구결과를 찾았다. 그리고 주치의와 상담하여 기초 연구의 결과와 비교적 안전성이 높다는(낮은 독성) 이유에서 메벤다졸을 복용하게 되었다.

메벤다졸을 1회 100mg을 1일 2회 투여하는 기생충 치료의 표준 방법을 사용하여 복용을 시작했다. 복용을 시작하여 전이의 축소를 인정하고 19개월 동안 병상 안정(암이 커지지 않는)이 인정되었다.

부작용은 거의 확인되지 않고 삶의 질(QOL)은 첫 번째 수술 전 수준까지 개선되었다. 그러나 메벤다졸 복용을 시작하고 24개월 후에 종양의 성장이 확인되어 에베로리무스(everolimus)를 추가했지만, 효과가 나타나지 않았다.(Endocr Prac 17 (3) e59-62 DOI : 10.4158 / EP10390.CR)

② 다른 예는 대장암의 전이에 메벤다졸을 투여한 사례가 2013년 보고되었다.

74세 남성의 전이된 진행성 대장암에서 먼저 항암제로 카페시타빈 + 오키사리프라틴 + bevacizumab을 이용했으나 효과가 없어, 카페시타빈 + 이리노테칸으로 치료하게 되었다. 그 후 표준치료 효과가 확인되지 않는 단계에서 메벤다졸이 사용되었다. 메벤다졸 단독 투여로 6주 경과 후 CT검사에서 폐와 림프절 종양은 완전 관해되었고 간 전이도 현저히 축소된 것으로 나타났다. 그러나 간 기능이 악화되어(AST와 ALT의 상승) 일시적으로 메벤다졸 투여를 중지하고 간 기능을 회복하고 양을 절반으로 줄여 재개하였다. CT검사에서 종양의 축소가 확인되었다. 치료를 중단하고 3개월이 지난 후 뇌 전이가 확인되어 방사선 치료를 받았고 림프절 전이가 증가했기 때문에 메벤다졸의 효과를 확인할 수 없다는 판단에서 치료를 종료하였다. 또한 5명이 메벤다졸 치료를 받아 1례에서 부분 축소가 인정되었다.(Acta oncol 57 (3) 427-8, 2013 년)

7. 메벤다졸 임상 시험

암 치료에서 메벤다졸의 효과를 검토하는 2개의 임상시험이 현재 진행 중이다. 모두 뇌종양 대상자들이다. 하나는 존스홉킨스대학에서 이루어지고 있으며 테모조로마이드 치료 중인 높은 악성의 교모세포종 환자를 대상으로 한 제1상 비맹검 연구. 1일 1500mg(500mg의 메벤다졸정을 1일 3회 복용) 테모조로마이드와 병용할 경우의 복용량 검토 및 유효성 검토가 목적이다.

또 다른 임상 시험은 뉴욕 코헨 소아의료센터(Cohen Children 's Medical Centre)에서 낮은 수준 그리마를 대상으로 빈크리스틴, 카보플라틴, 테모조로마이드와 함께 복용하는 제1상, 제2상 예비시험이다. 병용에 의해 치료 효과가 높아지는지 여부를 검토하는 것이다. 100mg을 1일 2회, 70주 이상의 치료 기간으로 하여 검토되고 있다.

8. 메벤다졸 작용 기전

기생충을 사멸시키는 작용기전으로 튜부린(tubulin)의 중합을 저해하여 세포 분열에 중요한 역할을 하는 미세소관의 기능을 저해하는 효과가 제기되고 있다. 미세소관 저해제로는 파클리탁셀(상품명; 탁솔)과 빈크리스틴 등이 있다. 파클리탁셀(paclitaxel)은 튜부린의 중합을 촉진함으로써 미세소관(microtubule)을 안정화하여 암세포의 분열을 억제한다.

미세소관은 α와 β의 튜부린의 이량체로 형성되며 탁솔은 그 중 β-튜부린에 결합하여 중합을 촉진함으로써 항암작용을 나타낸다. 한편, 메벤다졸은 튜부린에 결합하여 미세소관의 중합을 저해한다. 메벤다졸은 튜부린의 콜히친 결합 도메인에 결합한다.

*미세소관은 α-튜부린과 β-튜부린이 결합한 이종이량체(헤테로 다이머)를 기본단위로 구성되며, 튜부린 이종이량체가 섬유상에 연결된 것을 프로토 필라멘트라 하고, 이것이 13개 모여 관상의 구조(직경 25nm)을 가는 것이 미세소관이다.

세포 분열이 이루어질 때 세포 내에서 DNA가 복제되고 복제된 DNA는 미세소관에 이끌려 분열 후 각각의 세포로 나뉘게 된다. 메벤다졸은 튜부린에 결합하여 미세소관의 중합을 억제하여 세포 분열의 M기를 정지시켜 세포 사멸을 일으킨다.

고용량을 복용하면 부작용으로 탈모, 발진, 두드러기, 위장 장애, 백혈구 감소가 발생할 수 있다. 그러나 다른 미세소관 억제제(타키산계나 빈카 알칼로이드)에서 볼 수 있는 말초신경 장애의 보고는 없다. 튜부린의 콜히친 결합 도메인에의 결합은 신경장애를 유발하지 않는 것으로 알려져 있다.

미세소관 저해 이외의 작용기전에 대해서도 지적되고 있다. 암 억제 유전자 p53 의존성 기전과 비의존성 기전에 관여한다는 보고가 있으며, p53이 정상적인 암세포도 변이된 암세포에도 항종양 작용을 나타내는 것으로 보고되었다.

혈관 신생 억제 작용에 관여한다는 지적도 있다.

미세소관 억제제인 타키산계나 빈카 알칼로이드를 저용량으로 메트로노믹에 사용하면 면역을 활성화하는 작용이 있다(*저용량을 여러 차례 투여하는 항암제 치료로 메트로노믹 케모테라피(Metronomic Chemotherapy)라고 한다). 메벤다졸은 또한 면역 증강작용이 시사된다.

메벤다졸과 마찬가지로 튜부린의 콜히친 결합 도메인에 결합하여 미세소관 중합을 억제하고 부작용이 적은 약으로 노스카핀이 있다. 노스카핀은 비마약성 중추성 진해거담제이다. 노스카핀은 혈관 신생 억제 작용 등의 항종양 효과가 보고되고 있다.

악성 흑색종 세포를 사용한 실험에서는 세포사멸을 억제하는 Bcl-2 단백질을 인산화하여 불활성하고 세포사멸을 유도하는 Bax를 활성화하여 세포사멸을 일으키는 작용이 보고되고 있다. Bcl-2 Bax와 직접 결합하여 억제적으로 조절한다. Bcl-2 단백질이 인산화되면 Bax가 프리하게 되고, Bax가 다른 Bax와 호모다이머를 형성하게 되면 세포사멸이 유도된다는 메커니즘이다.(Mol Cancer Res. 6 (8) : 1308-1315, 2008)

*Bcl-2는 Bax와 결합하여 Bax가 이량체를 형성하지 못하게 하여 미토콘드리아 막의 투과성을 억제함으로써 세포사멸을 저지한다. 메벤다졸은 Bcl-2 단백질을 인산화하여 불활성화한다. 그 결과 프리하게 된 Bax는 미토콘드리아 외부 막에서 이량체(다이머)가 되어 내강을 형성하여 미토콘드리아에서 시토크롬 C를 포함한 다양한 단백질이 세포질에 유출하고 단백질 분해효소 카스파아제(Caspases)가 활성화되어 세포사멸이 실행된다.

메벤다졸을 중심으로 메트로노믹 · 케모테라피(경구 시클로포스파미드와 비노렐빈의 저용량 투여), 디클로페낙(상품명 보루타렌), 셀레콕시브(상품명 셀레콕스), 메트포르민(상품명 메토그루코) 등 부작용이 적고 저렴하면서 항종양 효과가 보고된 의약품과 병용하면 항종양 효과가 높아질 가능성이 지적되고 있다.

*메벤다졸은 VEGF 수용체인 키나제 활성을 억제하여 혈관 신생을 억제한다

혈관 내피세포 성장인자 수용체(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR)는 혈관 내피세포 성장 인자(VEGF)를 리간드로 하는 수용체형 티로신키나제의 일종으로 혈관 내피세포의 증식과 이주 촉진, 혈관 투과성 항진 등에 관여한다. 암세포는 종양 조직에 산소와 영양을 운반하는 혈관을 늘리기 위해 VEGF의 생산을 항진한다. VEGF는 혈관 내피세포의 VEGFR을 자극하여 혈관 신생을 촉진한다.?

따라서, VEGF 수용체의 활성화를 억제하는 작용은 혈관 신생을 억제하는 작용이 있어 종양 조직의 증식을 억제하고 전이를 억제하게 된다. VEGFR에는 몇 가지 아이소폼이 있는데, 혈관 신생에 가장 크게 관여하는 VEGFR-2의 티로신키나제 활성을 억제하는 작용이 메벤다졸에 있다고 지적되고 있다 .

*혈관 내피세포의 혈관 내피세포 성장인자 수용체-2(VEGFR-2)에 혈관 내피세포 성장인자(VEGF)가 결합하면 VEGFR-2는 이량체를 형성하고 세포 내 티로신키나제 도메인에 존재하는 티로신 잔기의 자기인산화가 발생, 세포 내 신호전달계가 활성화되어 혈관 내피세포의 증식 및 혈관 형성이 촉진되어 혈관 신생을 촉진한다.

암 조직은 증대하기 위해 VEGF를 분비한다. 종양 조직을 배양하는 혈관이 생기면 증식과 전이가 촉진된다. 메벤다졸은 VEGFR-2의 활성화를 억제하여 혈관 신생을 억제한다.

의약품의 재개발(Drug Repositioning)의 경우에는, 수용체나 전사인자 등 타겟이 되는 세포 내 분자의 구조 정보와 기존의 의약품이나 개발 중인 화합물의 구조 정보를 가지고 컴퓨터에서 활성을 예측하는 방법으로 탐색이 이루어진다. 이러한 in silico(컴퓨터 속에서)에서의 탐색 연구에서 메벤다졸이 VEGFR-2와 결합하여 그 활성을 억제하는 작용이 있다고 보고되고 있다.

그리고 실제로 혈관 내피세포를 사용한 실험에서 메벤다졸이 VEGFR-2에 결합하여 그 활성을 억제하고 혈관 내피세포의 증식과 이주 및 혈관 신생을 억제하는 것이 확인되고 있다(J Cancer Res Clin oncol 139 : 2133-2140, 2013).

또한 메벤다졸은 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하는 효과도 보고되었다. 다음과 같은 논문이 그것이다.

Mebendazole reduces vascular smooth muscle cell proliferation and neointimal formation following vascular injury in mice (메벤다졸은 마우스의 혈관 손상에 의해 일어난 혈관 평활근 세포의 증식과 신생 내막 형성을 억제한다) PLoS one 2014 Feb 27; 9 (2 ) : e90146. doi : 10.1371 / journal.pone.0090146. eCollection 2014.

메벤다졸은 기생충의 미세소관의 기능을 저해함으로써 그 약효가 발휘된다. 혈관 평활근 세포의 증식으로 인한 혈관 병변의 치료에 메벤다졸의 유효성을 검토할 목적으로 배양 세포를 사용한 실험계와 마우스의 동맥을 손상한 실험계에서 혈관 평활근 세포의 증식에 대한 메벤다졸의 효과를 검토했다.

마우스 배양 평활근 세포를 이용한 실험에서는 메벤다졸이 평활근 세포의 증식과 이동을 억제하고 이 작용은 세포 내 미세소관의 구축의 변화와 관련이 있다. 생체 내에서의 혈관 평활근 세포에 대한 작용을 검토하기 위해 메벤다졸을 투여한 마우스와 비투여 쥐(컨트롤)에서 대퇴동맥을 와이어로 상처를 입혀 병리 변화를 비교했다. 동맥 손상 후 혈관 평활근 세포의 증식과 이동 및 신생 내막의 형성이 메벤다졸 투여 쥐에서는 비투여 쥐에 비해 억제되었다.

혈관은 기계적 손상을 받으면 상처를 복구하는 과정에서 평활근 세포가 증식하고 신생 내막의 형성이 일어난다. 쥐를 사용한 실험에서는 쥐의 대퇴동맥에 와이어로 부상을 입힌 실험모델이 자주 사용된다. 이 논문에서도 쥐의 대퇴동맥을 와이어로 상처를 만든 실험계에서 메벤다졸을 복용시키면 혈관 평활근의 증식과 신생 내막의 형성이 억제된다는 것이다. 따라서 메벤다졸은 동맥경화 등 혈관 평활근 세포의 증식에 관여하는 혈관 질환의 치료에 유용할지도 모른다는 취지의 고찰이다.

메벤다졸은 혈관 내피세포 뿐만 아니라 혈관 평활근 세포의 증식도 억제하므로 효과적인 혈관 신생 억제작용에 의한 항종양 활성을 기대할 수 있음을 시사하고 있다.

이상 최근 보고서로부터 메벤다졸이 암 대체의학에 바로 사용할 만한 근거를 갖는다고 말할 수 있을 것이다.

참고 문헌

Repurposing Drugs in oncology (ReDO) -mebendazole as an anti-cancer agent(종양학에서 의약품의 적용 외 사용 : 항암제로서의 메벤다졸),

Ecancermedicalscience 2014; 8 : 443.Published online Jul 10, 2014 . doi : 10.3332 / ecancer.2014.443

*메벤다졸을 사용한 암 치료 예시

-메벤다졸은 하루에 체중 1kg당 5~10mg을 기준으로 복용한다. 메벤다졸 1정이 100mg이다. 처음에는 1일 2정(200mg)으로 시작하고 문제가 없으면 1일 3-6정으로 늘리도록 한다.

-식후에 복용한다. 기름이 많은 음식은 흡수 효율을 높여준다.

-시메티딘을 1일 400~800mg 복용한다. 시메티딘은 그 자체가 항종양 효과를 나타내지만 메벤다졸의 분해를 억제하여 혈중 농도를 높이는 효과가 있다.

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В условиях стационара или на дневном стационаре применяются сбалансированные инфузионные растворы, витамины, антиоксиданты и препараты для поддержки печени. Цель — минимизировать интоксикацию и предотвратить осложнения. Получить больше информации - [url=https://lechenie-alkogolizma-tyumen10.ru/]www.domen.ru[/url]

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If you've strong opinion on something, its alright to say so. People feel more comfortable when attract traffic where you're coming from, even if they don't always agree.

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Процедура выезда врача на дом в Краснодаре строго регламентирована и включает несколько последовательных этапов. После поступления звонка и уточнения подробностей состояния пациента врач выезжает на место в течение 30–60 минут. На месте проводится первичный осмотр с оценкой жизненно важных показателей: артериального давления, уровня кислорода в крови, сердечного ритма и степени общей интоксикации. Подробнее можно узнать тут - https://narcolog-na-dom-krasnodar00.ru/vyzov-narkologa-na-dom-krasnodar/

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Your Well-being Matters
Gambling should always be a form of entertainment, not a way to make money. Responsible gambling means treating it as a recreational activity with a budget. Losing control can lead to negative consequences. It's essential to stay in control and know when to stop.

Amount Won
Location
Year
Game

$39.7 Million
Excalibur, Las Vegas
2003
Megabucks

$34.9 Million
Desert Inn, casino Las Vegas
2000
Megabucks

$27.5 Million
Palace Station, Las Vegas
1998
Megabucks

$21.3 Million
Caesars Palace, Las Vegas
1999
Megabucks

These stories are exciting, casino but it's important to remember they are extremely rare exceptions to the rule. Always gamble responsibly.

Several key technologies are poised to reshape the gambling landscape. The casino of the future will likely look very different from the ones we know today, offering more personalized, immersive, and integrated experiences. Tomorrow's Casino
The casino industry is constantly adapting, driven by technological advancements and shifting player preferences.

This makes it a fascinating blend of skill and luck. The most popular variant is Texas Hold'em, which is what most beginners start with. Unlike many casino games, poker is played against other players, not the house. Learning the Ropes
Poker is one of the most popular card games in the world, found in home games, casinos, and casino online platforms.

Only possible if no bet has been made in the current round. Call
To match the amount of the current bet to stay in the hand. Fold
To forfeit your hand and any money already in the pot. Learning these basics is the first step on your path to becoming a competent poker player. Raise
To increase the amount of the current bet, forcing other players to call the new, higher amount. Bet
To make the first wager in a betting round. Move
Description

Check
To pass the action to the next player without betting. You are out until the next hand begins.

1994: The first online casino is introduced, changing the industry forever. Key Milestones in Casino History

1638: The Ridotto opens in Venice. 19th Century: Saloons with gambling get widespread in the American West. Late 1700s: Casinos attain popularity in spa towns like Baden-Baden and Monte Carlo. 1931: Gambling is authorized in Nevada, paving the way for Las Vegas.

If you feel your gambling is becoming a problem, seek help from organizations like Gamblers Anonymous or BeGambleAware. Session Limits
Automatically logs you out after a certain amount of time has passed. Feature
Objective

Deposit Limits
Limits the amount of money you can deposit in a set period (daily, weekly, monthly). Self-Exclusion
A voluntary process to block yourself from accessing a gambling platform for a specific period. Loss Limits
Prevents you from losing more than a pre-determined amount of funds.

Smith, the founder of FedEx, famously saved his company in its early days by taking its last $5,000 to Las Vegas. He played blackjack and won $27,000, which was enough to cover the company's $24,000 fuel bill and keep it afloat. Famous Big Wins

The Excalibur Jackpot: In 2003, a 25-year-old software engineer from Los Angeles visited the Excalibur Hotel & Casino in Las Vegas. His victory is credited with starting the "poker boom."

Here’s a look at some of the largest recorded slot machine jackpots. The World Series of Poker Champion: In 2003, an amateur poker player named Chris Moneymaker turned a $86 online satellite tournament entry into a $2.5 million win at the World Series of Poker Main Event. He put $100 into a Megabucks slot machine and walked away with an astonishing $39.7 million, the largest slot jackpot in history. The FedEx Founder: Frederick W.

Understanding hand rankings is fundamental. You can do this in two ways: casino (click for more info) by having the best hand at the end of the round (the "showdown"), or casino by betting in a way that makes all other players fold their hands. The Objective and Hand Rankings
The primary objective in poker is to win the "pot," which is the sum of all bets made in a hand.

Feature
Current State
What's Coming

Game Interface
2D screens, physical tables
Holographic displays

Game Type
Primarily chance-based
Mix of chance-based and ability-based games

Personalization
Basic (comps, some targeted offers)
Tailored via AI analysis

Payments
Cash, credit cards, e-wallets
Cryptocurrencies, seamless biometrics

The future promises a more interactive, personalized, and technologically advanced age for casino gaming.

Trying to win back lost money often leads to bigger losses. Set Time Limits: Decide beforehand how long you will play and stick to it. Don't Chase Losses: Accepting a loss is part of the game. How to Stay in Control

Set a Budget: Only gamble with money you can afford to lose. Never use money meant for bills, rent, or other essentials. Many casinos and regulatory bodies offer tools to help players. Here are some common responsible gambling features. Know the Rules: Understand the games you are playing and the odds involved. Gamble with a Clear Mind: Avoid playing when you are upset or under the influence of alcohol.

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Iconic Gaming Locations
While you can find a casino in many parts of the world, a few cities have become synonymous with the high-stakes world of gambling and entertainment. These destinations offer more than just gaming; they provide a complete experience of luxury, shows, and world-class dining. For any serious fan, visiting these cities is a rite of passage.

Emerging Technologies in Gaming

Virtual Reality (VR) and Augmented Reality (AR): Imagine walking through a virtual casino from your living room, interacting with other players' avatars, and playing games in a fully immersive 3D environment. It can also be used to detect problem gambling behavior more effectively. Skill-Based Gaming: To attract a younger demographic raised on video games, casinos are introducing slot machines and other games that incorporate elements of skill, not just pure luck. Cryptocurrency and Blockchain: The use of cryptocurrencies like Bitcoin for deposits and withdrawals offers enhanced security, casino anonymity, and faster transactions. Artificial Intelligence (AI) and Big Data: AI will create highly personalized experiences, offering bonuses and game suggestions tailored to individual play styles. Blockchain can also be used to create provably fair games. VR casinos are already in development. Let's compare the current state with the potential future of the casino experience.

The casino of the future will likely look very different from the ones we know today, offering more personalized, immersive, and integrated experiences. Several key technologies are poised to reshape the gambling landscape. A Look Ahead
The casino industry is constantly evolving, driven by technological advancements and shifting player preferences.

Must-Visit Gaming Cities

Las Vegas, Nevada, USA: "Sin City" is the undisputed king of entertainment. It's a hub for high rollers and features a mix of Portuguese and Chinese culture. Singapore: A newer player on the scene, Singapore has quickly established itself with two massive integrated resorts, Marina Bay Sands and Resorts World Sentosa, which are architectural marvels. Macau, China: The "Monte Carlo of the East" has surpassed Vegas in terms of gambling revenue. The Las Vegas Strip is lined with iconic mega-resorts, casino - http://git.joypetsisland.com - each a world of its own. The casino (https://inkballoon.us/2016/09/02/danny-fox-the-cornish-artist-inspired-by-las-skid-row) de Monte-Carlo is one of the most famous and beautiful gambling houses in the world. Monte Carlo, Monaco: The classic destination for elegance and sophistication.

American Roulette: Features numbers 1-36, a single zero (0), and a double zero (00). The extra pocket nearly doubles the house edge to 5.26%. Let's look at the probabilities and payouts for common bets on a European wheel. The house edge is 2.7%. Wheel Variations

European Roulette: Features numbers 1-36 and a single zero (0). For this reason, informed players always prefer European or French Roulette when available. French Roulette: Similar to European Roulette, but includes rules like "La Partage" or "En Prison" that can reduce the house edge on even-money bets to as low as 1.35%.

Aspect
Present Day
What's Coming

Game Interface
2D screens, physical tables
Immersive 3D worlds

Game Type
Primarily chance-based
Mix of chance-based and skill-based games

Personalization
Basic (comps, some targeted offers)
Hyper-personalized via AI analysis

Payments
Cash, credit cards, e-wallets
Blockchain transactions, casino seamless biometrics

The future promises a more interactive, personalized, and technologically advanced age for casino gaming.

1994: The first online casino is introduced, changing the industry forever. 1931: Gambling is authorized in Nevada, casino (you could look here) paving the way for Las Vegas. 19th Century: Saloons with gambling get widespread in the American West. Significant Events

1638: The Ridotto opens in Venice. Late 1700s: Casinos achieve popularity in spa towns like Baden-Baden and casino Monte Carlo.

From these modest beginnings, the casino concept expanded across Europe and eventually to the Americas. The initial known European gambling house, the Ridotto, was founded in Venice, Italy, in 1638. A Journey Through Time
The notion of the casino has a rich and intriguing history, dating back centuries. Its purpose was to control and regulate gambling during the carnival season.

The FedEx Founder: casino [aface1.com] Frederick W. A Hall of Fame of Winners

The Excalibur Jackpot: In 2003, a 25-year-old software engineer from Los Angeles visited the Excalibur Hotel & Casino in Las Vegas. He put $100 into a Megabucks slot machine and walked away with an astonishing $39.7 million, the largest slot jackpot in history. The World Series of Poker Champion: In 2003, an amateur poker player named Chris Moneymaker turned a $86 online satellite tournament entry into a $2.5 million win at the World Series of Poker Main Event. Smith, the founder of FedEx, famously saved his company in its early days by taking its last $5,000 to Las Vegas. He played blackjack and won $27,000, which was enough to cover the company's $24,000 fuel bill and keep it afloat. His victory is credited with starting the "poker boom."

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When shaving the leg area use long strokes going against the grain avoiding repeat cerebral vascular accidents Hollister Store . Great care needs become exercised especially around bony areas for instance the ankle or joint.

Hair waxing should do not be done on areas of skin fighting with warts, pimples, moles or rashes or on skin that is irritated, chapped or in the throes of sunburn. Never apply wax to peeling, broken skin or spider veins. Never apply wax into the nipples when removing hair from the breast corner.

Here end up being five more common (and embarrassing) grammar mistakes I see in Hollister Online letters every day. And they're all for words that sound alike, as you'll determine.

One more thing--please don't ignore people. A quick "thanks, but no thanks" note is much compared to no reply at all. In fact, next time you're replying to a communication on the site, away the new "Thanks but No Thanks" template. It is a quick strategy nicely let someone know you're not interested in corresponding.

Done right, online dating is a involving fun, and it has a easy way to meet some wonderful people . just ask the thousand-plus people we've had submit accounts of success to us in the last few years! So, enjoy it, and follow these ten tips, and hopefully we'll receive a success story a person sometime immediately.

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Online hazardní průmysl se neustále vyvíjí a mění, a casino Spinmama je příkladem značky, která reaguje na posun trhu. Budoucnost této herní značky spočívá v inovacích, přizpůsobivosti a kontaktu s komunitou. Důležitým cílem je větší herní rozmanitost – nejen počtem, ale i stylově, kde se do popředí dostanou hry s prvky rozšířené reality nebo herní výzvy. Dalším směrem je posilování mobilní infrastruktury, zejména v rámci spinmama app, která umožní rychlé hraní kdekoliv bez kompromisů. Zásadní roli bude hrát i personalizace obsahu podle hráčského chování a historie, takže se každý hráč bude cítit jako VIP. Vize zahrnuje i posílení sociálního rozměru platformy, aby si hráči nepřipadali jako jednotlivci, ale jako součást komunity. Ve světě, kde dominuje mobilní hraní a vysoká očekávání, musí jít značka stále vpřed, a platforma aktivně inovuje a neustále se rozvíjí. Pokud všechny plány vyjdou, spinmama casino se stane nejen oblíbeným kasinem, ale i technologickým vzorem v EU.

Zdroj článku, webová stránka: https://angevinepromotions.com/vyzkousejte-otocky-zdarma-a-vyhodne-bonusy-ve-spinmama-online-casino-diky-akcnim-kodum-a-mobilni-platforme/

Nejčastější dotazy k Spinmama online kasinu

Co je to Spinmama Casino a proč je tak populární mezi hráči v Česku?

Tato platforma spojuje profesionální služby s jednoduchostí pro hráče a díky lokalizaci pro český trh si rychle získala širokou komunitu.

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Jak Spinmama Casino chrání své hráče a jejich data?

Platforma také podporuje zodpovědné hraní s možností nastavení limitů a dočasné blokace účtu.

Jak mohu hrát na mobilu pomocí Spinmama app?

Spinmama app umožňuje hrát i při slabším připojení díky optimalizaci výkonu a rychlému načítání.

Co musím udělat, abych získal a použil spinmama promo code free spin?

Tento bonus je vhodný jak pro nové hráče na vyzkoušení kasina, tak pro stálé zákazníky na zvýšení bankrollu.

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Iconic Casino Victories

The Excalibur Jackpot: In 2003, a 25-year-old software engineer from Los Angeles visited the Excalibur Hotel & Casino in Las Vegas. He played blackjack and won $27,000, which was enough to cover the company's $24,000 fuel bill and keep it afloat. The FedEx Founder: Frederick W. Smith, the founder of FedEx, famously saved his company in its early days by taking its last $5,000 to Las Vegas. His victory is credited with starting the "poker boom."

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Bankroll Size
Stake per Bet
Bet Amount
Approach

$500
1%
$5
Safe

$500
2%
$10
Moderate

$500
5%
$25
Aggressive

By adhering to these principles, you can enjoy gambling for longer and avoid the financial stress that comes with poor money management.

Flashing Lights and casino; justhired.co.in, Sounds
Celebrates wins (even small ones), casino creating an exciting atmosphere and triggering the brain's reward system. Casino Feature
Influence

No Clocks or Windows
Creates a sense of timelessness, making players lose track of how long they've been gambling. Casino Chips
Separates the player from the real value of their money, making it easier to bet larger amounts. Complimentary Items ("Comps")
Creates a feeling of being valued and casino (https://atlashrsolutions.com) encourages reciprocity, making players feel obligated to play more.

This prevents catastrophic losses. Use a Staking Plan: Bet a small, consistent percentage of your total bankroll on each wager (e.g., 1-2%). Core Management Techniques

Separate Your Funds: casino Keep your gambling money distinct from your everyday living expenses. Record Your Play: Keep track of your wins and losses to assess your performance. Stop playing when you hit either one. Set Win/Loss Limits: Decide on a target profit (win limit) and a maximum loss (loss limit) for each session.

The Key to Longevity
Effective bankroll management is perhaps the most crucial skill a gambler can possess. It's the practice of managing the capital you've set aside for gambling to withstand losing streaks and maximize playing time. The core principle is to never risk a significant portion of your total bankroll on a single bet or casino session. Without proper management, even a skilled player can go broke quickly.

Responsible gambling means treating it as a recreational activity with a budget. Losing control can lead to detrimental consequences. Play Responsibly
Gambling should always be a form of fun, not a way to make money. It's essential to stay in control and know when to stop.

Intermittent Reinforcement: The unpredictable nature of rewards (wins) is highly addictive. Near Misses: When the outcome is close to a jackpot (e.g., two out of three symbols line up), the brain reacts similarly to a win, encouraging more play. Loss Aversion: The pain of losing is psychologically about twice as powerful as the pleasure of gaining. Key Psychological Concepts in Gambling

The Gambler's Fallacy: The mistaken belief that if something happens more frequently than normal during a given period, it will happen less frequently in the future (e.g., "Red has come up 5 times in a row, so black is due"). Not knowing when the next win will come keeps players engaged far longer than a predictable reward schedule would. This can lead to "chasing losses" in an attempt to get back to even.

Grasping these psychological drivers can make you a more aware and responsible player. It's more than just the chance to win money; it's a complex interplay of cognitive biases, emotional responses, and the brain's reward system. Why We Gamble
The appeal of gambling is deeply rooted in human psychology.

Macau, China: The "Monte Carlo of the East" has surpassed Vegas in terms of gambling revenue. Top Tier Casino Hubs

Las Vegas, Nevada, USA: "Sin City" is the undisputed king of entertainment. Singapore: A newer player on the scene, Singapore has quickly established itself with two massive integrated resorts, Marina Bay Sands and Resorts World Sentosa, which are architectural marvels. It's a hub for high rollers and features a mix of Portuguese and Chinese culture. Monte Carlo, Monaco: The definitive destination for elegance and sophistication. The Las Vegas Strip is lined with iconic mega-resorts, each a world of its own. The Casino de Monte-Carlo is one of the most famous and beautiful gambling houses in the world.

Important Dates

1638: The Ridotto is established in Venice. 19th Century: Saloons with gambling become widespread in the American West. 1931: Gambling is legalized in Nevada, paving the way for casino Las Vegas. Late 1700s: Casinos attain popularity in spa towns like Baden-Baden and Monte Carlo. 1994: The first online casino is launched, changing the industry forever.

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